SP5: Aufklärung neuer genetischer Ursachen und Modifikatoren für Dystonie

Projektleitung: Katja Lohmann
Partner: Thomas Gasser

Dystonien sind eine klinisch und genetisch sehr heterogene Krankheitsgruppe. Innerhalb der letzten 20 Jahre wurde eine Vielzahl an genetisch bedingten Formen identifiziert, die meistens einem autosomal dominanten Erbgang folgen. Die bekannten Dystoniegene und die dadurch kodierten Proteine sind an verschiedenen zellulären Prozessen beteiligt, u. a. auch an der Dopamin-vermittelten Signalweiterleitung, an der Transkriptionskontrolle oder dem intrazellulären Transport. Kürzlich wurden mittels moderner Sequenziertechniken, dem sogenannten next generation sequencing (NGS), neue Dystoniegene wie KMT2B und ANO3 identifiziert.

Allerdings, sind nach wie vor nicht alle Dystoniegene bekannt, was dadurch unterstrichen wird, dass bei vielen Patienten, selbst bei denen mit einer klar positiven Familienanamnese, die genetische Ursache nicht in den bisher bekannten Dystoniegenen zu finden ist. Auch für die gut etablierten Dystoniegene sind das phänotypische und genetische Spektrum wie auch die Häufigkeit noch nicht vollständig aufgeklärt. Dies erschwert die genetische Beratung von Mutationsträger, besonders auch im Hinblick auf die Prädiktion des Krankheitsverlaufes und dem Ansprechen auf bestimmte Therapien.

Um diese Wissenslücken zu füllen, bedarf es weiterer Forschungsbemühungen. Der Schwerpunkt unseres Projektes liegt auf der weiteren Charakterisierung neuer Mutationen in bekannten Dystoniegenen sowie die Identifizierung neuer Gene.

Konkret nutzen wir zwei verschiedene Ansätze des NGS: (1) Mittels Exom-Sequenzierung an ausgewählten Familien (Trios bestehend aus gesunden Eltern und einem erkranktem Kind) wollen wir neue Dystoniegene identifizieren, und (2) mittels eines NGS-basierten GenePanels wollen wir mehrere bekannte Dystoniegene parallel bei mehr als 1000 Dystonie-Patienten aus dem Deutschen Dystonie-Register sequenzieren, um so die mögliche Krankheitsursache zu identifizieren. Mutationsträger werden dann in andere Teilprojekte des Konsortiums eingeschlossen, um die Krankheitsmechanismen auf molekularer oder elektrophysiologischer Ebene weiter zu erforschen und damit besser verstehen zu können.